Cientistas Descobrem um mecanismo que pode desencadear numerosas doenças genéticas

Pesquisadores do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) desvelaram o processo pelo qual proteínas susceptíveis de causar graves doenças conformacionales genéticas, -esclerose lateral amiotrófica, polineuropatía amiloidótica familiar e cardiopatía amiloidótica familiar, entre outras- poderiam acabar provocando-as.

Os cientistas realizaram uma análise de sua estrutura tridimensional e estudaram por que, pese a estar bem pregueadas -o que seria um indicativo de seu correto funcionamento-, podem acabar voltando-se tóxicas. A causa se acha na separação destas proteínas que, em condições normais, encontram-se em grupos de dois ou mais, ao produzir-se uma mutação genética em sua composição. Os pesquisadores pensam que seu achado, publicado recentemente em “PLoS Computational Biology”, poderia estar também por trás de outras doenças das que ainda não se conhece a origem.

As células produzem cada dia milhares de novas proteínas, que se renovam cada segundo e que, obedecendo as ordens escritas em nosso código genético, trabalham para conseguir o funcionamento normal de nosso corpo. Ainda assim, as vezes, as proteínas podem sofrer uma mutação genética que pode provocar mudanças em sua composição, impedindo que atinjam sua forma funcional e realizem as atividades que têm atribuídas. Isto acaba dando lugar, em muitos casos, à formação de macromoléculas de agregados tóxicos -as fibras amiloides-, que bloqueiam o sistema de controle de qualidade proteica de nosso corpo e acabam provocando a morte celular.

A agregação proteica e o plegamiento incorreto das proteínas se acha na origem de muitas doenças denominadas conformacionales, que podem ser de origem genética ou de aparição espontânea. As proteínas que estão implicadas podem ter uma forma desestructurada ou linear, despregada, como no Alzheimer, o Párkinson ou a Diabete Tipo II, ou globular, mostrando uma estrutura tridimensional e replegadas sobre elas mesmas. As primeiras foram amplamente caracterizadas pelos pesquisadores e se conhece o processo pelo qual se despregam, deixando ao descoberto as regiões perigosas com tendência a agregar e voltando-se tóxicas. Das globulares, em mudança, que se sabe que estão sócias a graves doenças hepáticas, cardíacas, renais ou neurológicas, não se conhecia de maneira clara como podiam agregar-se, ainda que se encontrassem bem pregueadas em nosso organismo.

Mediante análise computacional, os pesquisadores Salvador Ventura e Virginia Castillo, do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da UAB , descobriram que as proteínas globulares implicadas em doenças conformacionales genéticas, em condições de não doença, encontram-se sócias em casais a outras proteínas ou em complexos a mais subunidades, do tal maneira que o que faz uma das proteínas é tampar a região com tendência a agregar da outra, evitando o desencadeamento deste processo. Assim, estas regiões permanecem ocultas no interior de sua estrutura sendo inofensivas para o organismo enquanto as duas proteínas estão encaixadas.

Os pesquisadores encontraram que mutações genéticas produzidas na região de interação do casal de proteínas evita sua associação, deixando ao descoberto as regiões susceptíveis de agregar e favorecendo sua toxicidade. Isto explicaria, segundo os pesquisadores, porque se há duas pessoas com as mesmas proteínas globulares e com as mesmas regiões perigosas, a pessoa que sofre a mutação sofre a doença e a outra não.

As conclusões obtidas leva aos pesquisadores a contemplar a possibilidade que a dissociação de proteínas seja um mecanismo geral, que não só afete a proteínas globulares de estrutura conhecida, senão também outras ainda não caracterizadas que possam estar por trás de doenças cuja causa ainda não se conhece.

Como possíveis estratégias para evitar a dissociação de proteínas, os autores propõem introduzir mutações genéticas nelas para fortalecer sua associação e o desenvolvimento de moléculas específicas que bloqueiem as regiões perigosas das proteínas já dissociadas.

Os resultados do estudo dos pesquisadores da UAB coincide praticamente no tempo com os que obtiveram pesquisadores da Universidade de Cambridge, publicados em “Proceedings of the National Academy of Sciences”.

Num futuro, os pesquisadores da UAB planejam estender sua análise computacional ao conjunto de todas as proteínas humanas para as que se dispõe de uma estrutura tridimensional. Esperam assim encontrar as proteínas responsáveis de diferentes doenças genéticas, a origem das quais é ainda desconhecido, e poder sugerir um conjunto de novos alvos terapêuticas para estas desordens.